top of page

Povezanost crijevne mikrobiote i poremećaja iz spektra autizma


Poremećaj iz spektra autizma (engl. Autism Spectrum Disorder, ASD) uključuje različitosti i teškoće na području socijalne komunikacije te na području ponašanja, interesa i aktivnosti [1]. Istraživanja provedena na populaciji osoba s ASD-om otkrila su brojne komorbiditete koji se statistički značajno češće javljaju u populaciji djece s ASD-om nego u djece neurotipičnog razvoja, poput disregulacije imunološkog sustava, sistemskih upala, neuroinflamacije, epilepsije, respiratornih i nutritivnih alergija, intolerancije na hranu itd. [2,3,4,5].


Uz navedene komorbiditete, važno je istaknuti pojedine gastrointestinalne (engl. gastro-intestinal, GI) simptome koji se vrlo često javljaju u djece s ASD-om, kao što su opstipacija, proljev, abdominalna bol, nadutost i meteorizam. Prevalencija GI poremećaja četiri je puta učestalija u djece s ASD-om u usporedbi s djecom neurotipičnog razvoja [6]. Navedeni se simptomi u djece s ASD-om javljaju s učestalosti od 23 do 70% [7,8,9]. U djece s ASD-om navodi se specifični GI fenotip za koji je karakteristična pojava povećane propusnosti crijeva (engl. leaky gut syndrome) te abnormalnog imunološkog odgovora u crijevima [10].


Upravo GI disfunkcija implicira moguću ulogu crijevne mikrobiote u patofiziologiji ASD-a te se navedeni komorbiditet u djece s ASD-om sve više istražuje. Novija istraživanja upućuju na to da je u djece s ASD-om prisutna izmijenjena crijevna mikrobiota odnosno disbioza crijeva. Prisustvo GI simptoma korelira s „težinom” ASD-a te je povezano s emocionalnim i bihevioralnim poteškoćama koje se javljaju u djece s ASD-om [11,12,13]. U istraživanju Chaidez i sur. objavljeno je da su abdominalni grčevi, nadutost, proljev i opstipacija bili statistički učestaliji u djece s ASD-om nego u djece s drugim neurorazvojnim poremećajima te u djece neurotipičnog razvoja. Nadalje, specifična ponašanja poput iritabilnosti, socijalne povučenosti, stereotipija i hiperaktivnosti učestalije su zamijećena u djece s navedenim GI simtpomima [7]. Upravo su ta istraživanja važna s obzirom na to da upućuju na moguće komorbiditete u djece s ASD-om te na mogućnost terapijske intervencije kako bi se umanjili neki postojeći simptomi koju izaziva poremećena ravnoteža crijevne mikrobiote [14]. Simptomi disbioze crijeva raznoliki su te ponajviše ovise o tome koje se specifične bakterije nalaze u suvišku ili u manjku.


Prije nego što se započne s terapijskom intervencijom, potrebno je poznavati etiologiju i patofiziologiju disbioze crijeva, odnosno odgovoriti na pitanje zašto i kako uopće do nje dolazi?


Dokazano je da razni čimbenici iz okoliša mogu utjecati na omjer intestinalnih bakterija. Tako, primjerice, pesticidi koji se nalaze u hrani utječu na vijabilnost te uzrokuju smanjenje broja pojedinih bakterijskih vrsta. Većina bakterija koje nalazimo u crijevima poput bakterijskih vrsta Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Bacillus badius, Bifidobacterium adolescentis te bakterija roda Lactobacillus spp. osjetljive su na pesticide [2], a najosjetljivija od navedenih jest bakterija roda Lactobacillus spp. [15]. Uravnotežena crijevna mikrobiota ključna je za prevenciju intestinalne kolonizacije patogenim bakterijskim vrstama, primjerice vrstom Clostridioides difficile, stoga ako dođe do pada broja „dobrih” intestinalnih bakterija, posebice bakterijskih rodova Lactobacillus spp. i Bifidobacterium spp., umnažaju se bakterije otpornije na pesticide i ostale čimbenike okoliša, primjerice bakterija roda Streptococcus spp. i Clostridium spp., te se narušava ravnoteža crijevne mikrobiote odnosno javlja se crijevna disbioza [2].



Disbioza crijeva također se može javiti i u zdravih osoba uslijed korištenja pojedinih antibiotika te u imunosuprimiranih osoba. Kvasci roda Candida spp. nalaze se na koži i sluznicama GI i genitourinarnog trakta zdravih osoba, ali ponekad mogu postati patogeni odnosno invanzivni [16]. Pet najučestalijih patogenih vrsta roda Candide spp. jesu vrste C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis te C. krusei. Infekcija Candidom spp. može se manifestirati u obliku mukokutane infekcije odnosno zahvaćanja kože i sluznica bolesnika, primjerice usta, ždrijela, jednjaka i rodnice, a rjeđe dolazi do diseminirane infekcije i multiorganskog zatajenja uslijed invazivne kandidijaze [16]. Do benigne infekcije dolazi u slučaju poremećene ravnoteže crijevne mikrobiote uslijed dugotrajnog korištenja nekih antibiotika, posebice ako je prisutan manjak bakterija roda Lactobacillus spp., za koje je poznato da moduliraju imunološki sustav i potiču stvaranje specifičnog interleukina koji inhibira proliferaciju Candide spp. [17].


Ozbiljnije i perzistentne mukokutane infekcije javljaju se u imunosuprimiranih osoba, a u neutropeničnih bolesnika u jedinicama intenzivnog liječenja može doći do diseminacije infekcije u krvotok, a potom i u druge organe i tkiva.

Nadalje, postavlja se pitanje na koji način crijevna disbioza djeluje na organizam i neurorazvoj djeteta? Mnoga istraživanja opisuju međuovisnost i međudjelovanje crijeva i mozga (engl. gut-brain axis) [18,19,20]. Rezultati istraživanja na pokusnim životinjama upućuju na to da crijevna mikrobiota ima izravan utjecaj na razvoj emocionalnog ponašanja te proizvodnju neurotransmitera, dodatno podastirući dokaze o postojanju međudjelovanja crijeva i mozga [21,22,23,24]. Poznato je da pojedine vrste mikroorganizama različitim mehanizmima djeluju na neurorazvoj djeteta te posljedično na simptomatologiju ASD-a. Tako je, primjerice, porast broja kvasaca roda Candida spp. u mikrobioti, ponajviše vrste Candida albicans, dokazana u djece s ASD-om u usporedbi s populacijom zdrave djece [25,26]. U istraživanju Strati i sur. pojava povišenog broja Candide spp. bila je čak dva puta učestalija u djece s ASD-om nego u djece neurotipičnog razvoja [17]. Nadalje, u meta analizi Ozgur i sur. ne samo da je potvrđena statistički značajna razlika u brojnosti vrste Candida albicans u mikrobioti djece s ASD-om u usporedbi s populacijom djece neurotipičnog razvoja nego je uz to i navedeno da bi upravo Candida albicans mogla biti etiološki faktor za simptomatologiju ASD-a [27]. Navedeno se objašnjava činjenicom da Candida albicans može dovesti do smanjenja apsorpcije minerala i ugljikohidrata te do povećanja koncentracije amonijaka u organizmu djeteta [28].


Nadalje, dokazano je da je povišen broj bakterije roda Clostridium spp. u korelaciji s upalom odnosno pojavom abdominalne boli djece s ASD-om [29]. Osim toga, u istraživanju Strati i sur. Clostridium spp. je izravno povezan sa simptomima opstipacije u djece [17]. Uz lokalno djelovanje u crijevima, povećan broj Clostridium spp. narušava imunološku ravnotežu izravnim djelovanjem na regulatorne limfocite T (engl. T regs) i pomoćničke CD4+ limfocite T30. Clostridium spp. proizvodi enterotoksin [31], a njezini metaboliti mogu izazvati mitohondrijsku disfunkciju te posljedično egzacerbaciju simptoma ASD-a [32]. Nadalje, Clostridium spp. sudjeluje u metabolizmu p-krezola, koji svojim djelovanjem smanjuje ekscitabilnost dopaminergičkih neurona te može utjecati na poteškoće socijalizacije te na pojavu repetitivnih radnji u djece s ASD-om [33]. Poznato je da Clostridium spp. uzrokuje poremećaj kinureninskog puta te pojačano stvaranje kinolinske kiseline, koja potom djeluje ekscitotoksično odnosno kao neurotoksin, uzrokuje neuroinflamaciju, aktivaciju mikroglije i makrofaga mozga te odumiranje neurona [6].


Povećan broj E. colli uzrokuje nakupljanje metabolita u organizmu, od kojih su najznačajniji amonijak i histamin. Histamin je biogeni amin koji može uzrokovati glavobolje, migrene, vrtoglavicu, hipertenziju, tahikardiju, bol u zglobovima, umor, nesanicu, astmatične napadaje te GI simptome (proljev, grčeve, mučninu i nadutost).


Uz povećan udio pojedinih bakterija, u djece s ASD-om također se može javiti i manjak pojedinih bakterijskih vrsta. Meta analiza Xu i sur. iz Kine na osobama s ASD-om (N=254) potvrdila je da djeca s ASD-om imaju niži postotak bakterijske vrste Akkermansia muciniphila te bakterijskih rodova Bacteroides spp., Bifidobacterium spp., Parabacteroides spp. Enterococcus spp. te Lactobacillus spp. u usporedbi s populacijom zdrave djece [14]. U simptomatologiji ASD-a posebice je važna bakterija roda Bifidobacterium spp., koja proizvodi mliječnu kiselinu koja suprimira rast patogenih bakterija poput E. colli i Faecalibacterium spp., te smanjuje upalu crijeva i potiče funkciju imunološkog sustava [34,35]. Smanjenje broja bakterija roda Bifidobacterium spp. dovodi do pada njihovih metabolita – kratkolančanih masnih kiselina (engl. short chain fatty acids, SCFA) koje se također dovode u vezu s razvojem ASD-a. Niska razina SCFA povezana je s lošijom saharolitičkom fermentacijom i povećanom propusnosti crijeva, a posljedično može dovesti do egzacerbacije simptoma ASD-a [36]. Uslijed promjene u količini Bifidobacterium spp. dolazi do promjene u metabolizmu aminokiseline triptofana te posljedično do GI disfunkcije i smanjene razine serotonina i melatonina, hormona koji reguliraju raspoloženje i cirkadijani ritam odnosno spavanje [37]. Nedostatak bakterijskog roda Enterococcus spp. može dovesti do poremećaja imunološkog sustava crijeva, smanjene rezistencije na kolonizaciju patogenim intestinalnim bakterijama te smanjenja produkcije SCFA i serotonina. Nadalje, bakterija Akkermansia muciniphila jest bakterija koja razgrađuje mucin. Niža količina navedene bakterije može upućivati na moguće prisustvo tanjeg sloja mukusa u crijevu, što se povezuje s nastankom sindroma propusnih crijeva (engl. leaky gut syndrome), odnosno poremećenu permeabilnost crijevne sluznice [38]. Bakterijski rod Bakteroides spp. sudjeluje u metabolizmu polisaharida, a uslijed nedostatka ove bakterije dolazi do poremećene razgradnje ugljikohidrata [28]. Uloga bakterijske vrste Bacteroides vulgatus u regulaciji razine glutamata opisana je u istraživanju Wang i sur. koji su pojasnili patofiziologiju povišenog glutamata u djece s dijagnozom ASD-a (N=74) uslijed nedostatka mikrobiote koja sudjeluje u njegovu metabolizmu [21]. Osim za modulaciju imunološkog sustava i inhibicije proliferacije Candide spp., već spomenuta bakterija roda Lactobacillus spp. vrlo je važna i zbog svoje sposobnosti stvaranja gama-aminomaslačne kiseline (engl. gamma-aminobutyric acid, GABA), koja u mozgu djeluje kao inhibitorni neurotransmiter, a u djece s ASD-om često je snižena.


U pojedinim slučajevima tzv. „remodeliranje” crijevne mikrobiote ciljanim antibioticima, biljnim preparatima i fekalnom transplantacijom može dovesti do smanjenja simptoma ASD-a [39,40,41]. Upotreba probiotika može utjecati na sastav crijevne mikrobiote te na funkciju intestinalne barijere te promijeniti imunološki odgovor crijevne mukoze [40]. Važno je naglasiti da ne postoji univerzalno liječenje crijevne disbioze te je prije davanja terapije poželjno imati uvid u nalaz crijevne mikrobiote kako bi terapija bila ciljana i djelotvorna.


Prim. Gordana Tomac, dr. med.

Literatura


1. Stošić J, Begić M, Soldan M. Djevojčice i žene s poremećajem iz spektra autizma. Klin Psih. 2020;13:95-106. doi:10.21465/2020-KP-1-2-0007

2. Rabetafika H, Razafindralambo H. Gut Microbiota Profile - Autism Spectrum Disorder Relationship: Relative Lower Microbiota Diversity and Imbalance in Probiotics. Highlights Med Med Sci Vol 2. 2021:99-105. doi:10.9734/bpi/hmms/v2/8848d

3. Fakhoury M. Autistic spectrum disorders: A review of clinical features, theories and diagnosis. Int J Dev Neurosci. 2015;43:70-77. doi:10.1016/j.ijdevneu.2015.04.003

4. Jyonouchi H, Sun S, Itokazu N. Innate immunity associated with inflammatory responses and cytokine production against common dietary proteins in patients with autism spectrum disorder. Neuropsychobiology. 2002;46(2):76-84. doi:10.1159/000065416

5. Rossignol DA, Frye RE. A review of research trends in physiological abnormalities in autism spectrum disorders: Immune dysregulation, inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and environmental toxicant exposures. Mol Psychiatry. 2012;17(4):389-401. doi:10.1038/mp.2011.165

6. Roussin L, Prince N, Perez-Pardo P, Kraneveld AD, Rabot S, Naudon L. Role of the gut microbiota in the pathophysiology of autism spectrum disorder: Clinical and preclinical evidence. Microorganisms. 2020;8(9):1-26. doi:10.3390/microorganisms8091369

7. Chaidez V, Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Gastrointestinal problems in children with autism, developmental delays or typical development. J Autism Dev Disord. 2014;44(5):1117-1127. doi:10.1007/s10803-013-1973-x

8. Holingue C, Newill C, Lee LC, Pasricha PJ, Daniele Fallin M. Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: A review of the literature on ascertainment and prevalence. Autism Res. 2018;11(1):24-36. doi:10.1002/aur.1854

9. Myers SM, Johnson CP, Lipkin PH, et al. Management of children with autism spectrum disorders. Pediatrics. 2007;120(5):1162-1182. doi:10.1542/peds.2007-2362

10. McElhanon BO, McCracken C, Karpen S SW. Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: a meta-analysis. Pediatrics. 2014;133(5):872-883. doi: 10.1542/peds.2013-3995.

11. Fulceri F, Morelli M, Santocchi E, et al. Gastrointestinal symptoms and behavioral problems in preschoolers with Autism Spectrum Disorder. Dig Liver Dis. 2016;48(3):248-254. doi:10.1016/j.dld.2015.11.026

12. Vinolo MAR, Rodrigues HG, Nachbar RT, Curi R. Regulation of inflammation by short chain fatty acids. Nutrients. 2011;3(10):858-876. doi:10.3390/nu3100858

13. Mazefsky CA, Schreiber DR, Olino TM, Minshew NJ. The association between emotional and behavioral problems and gastrointestinal symptoms among children with high-functioning autism. Autism. 2014;18(5):493-501. doi:10.1177/1362361313485164

14. Xu M, Xu X, Li J, Li F. Association between gut microbiota and autism spectrum disorder: A systematic review and meta-analysis. Front Psychiatry. 2019;10:1-11. doi:10.3389/fpsyt.2019.00473

15. Kulkarni S, Haq SF, Samant S, Sukumaran S. Adaptation of Lactobacillus acidophilus to thermal stress yields a thermotolerant variant which also exhibits improved survival at pH 2. Probiotics Antimicrob Proteins. 2018;10(4):717-727. doi:10.1007/s12602-017-9321-7

16. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2015;62(4):e1-e50. doi:10.1093/cid/civ933

17. Strati F, Cavalieri D, Albanese D, et al. New evidences on the altered gut microbiota in autism spectrum disorders. Microbiome. 2017;5(1):1-11. doi:10.1186/s40168-017-0242-1

18. Stilling RM, Dinan TG, Cryan JF. Microbial genes, brain & behaviour - epigenetic regulation of the gut-brain axis. Genes, Brain Behav. 2014;13(1):69-86. doi:10.1111/gbb.12109

19. Cussotto S, Sandhu K V., Dinan TG, Cryan JF. The Neuroendocrinology of the Microbiota-Gut-Brain Axis: A Behavioural Perspective. Front Neuroendocrinol. 2018;51:80-101. doi:10.1016/j.yfrne.2018.04.002

20. Grenham S, Clarke G, Cryan JF, Dinan TG. Brain-gut-microbe communication in health and disease. Front Physiol. 2011;2:1-15. doi:10.3389/fphys.2011.00094

21. Wang M, Wan J, Rong H, He F WH. Alterations in Gut Glutamate Metabolism Associated with Changes in Gut Microbiota Composition in Children with Autism Spectrum Disorder. mSystems. 2019;4(1):1-12.

22. Bravo JA, Forsythe P, Chew M V., et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(38):16050-16055. doi:10.1073/pnas.1102999108

23. Desbonnet L, Clarke G, Shanahan F, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota is essential for social development in the mouse. Mol Psychiatry. 2014;19(2):146-148. doi:10.1038/mp.2013.65

24. Lim JS, Lim MY, Choi Y, Ko G. Modeling environmental risk factors of autism in mice induces IBD-related gut microbial dysbiosis and hyperserotonemia. Mol Brain. 2017;10(1):1-12. doi:10.1186/s13041-017-0292-0

25. Koceski A, Smith CJ, Syed YA, Trajkovski V. Understanding the Relationship between Distress Behaviour and Health Status of People with Autism Spectrum Disorder. Healthc. 2023;11(11). doi:10.3390/healthcare11111565

26. Iovene MR, Bombace F, Maresca R, et al. Intestinal Dysbiosis and Yeast Isolation in Stool of Subjects with Autism Spectrum Disorders. Mycopathologia. 2017;182(3-4):349-363. doi:10.1007/s11046-016-0068-6

27. Ozgur EG, Balci S. Might the fungus candida albicans a risk factor for autism? A meta-analysis study. Afr Health Sci. 2023;23(4):230-235. doi:10.4314/ahs.v23i4.25

28. Alharthi A, Alhazmi S, Alburae N. The Human Gut Microbiome as a Potential Factor in Autism Spectrum Disorder. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1363. doi: 10.3390/ijms23031363

29. Luna RA, Oezguen N, Balderas M, et al. Distinct Microbiome-Neuroimmune Signatures Correlate. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 3(2):218-230.doi:10.1016/j.jcmgh.2016.11.008

30. Azhari A, Azizan F, Esposito G. A systematic review of gut-immune-brain mechanisms in Autism Spectrum Disorder. Dev Psychobiol. 2019;61(5):752-771. doi:10.1002/dev.21803

31. Stiles BG, Pradhan K, Fleming JM, Samy RP eruma., Barth H, Popoff MR. Clostridium and bacillus binary enterotoxins: bad for the bowels, and eukaryotic being. Toxins (Basel). 2014;6(9):2626-2656. doi:10.3390/toxins6092626

32. Frye RE, Rose S, Slattery J, MacFabe DF. Gastrointestinal dysfunction in autism spectrum disorder: the role of the mitochondria and the enteric microbiome. Microb Ecol Heal Dis. 2015;26(0):1-17. doi:10.3402/mehd.v26.27458

33. Bermudez-martin P, Becker JAJ, Caramello N, et al. The microbial metabolite p-Cresol induces autistic-like behaviors in mice by remodeling the gut microbiota. Microbiome. 2021:1-23. doi.org/10.1186/s40168-021-01103-z

34. Mudd AT, Berding K, Wang M, Donovan SM, Dilger RN. Serum cortisol mediates the relationship between fecal Ruminococcus and brain N-acetylaspartate in the young pig. Gut Microbes. 2017;8(6):589-600. doi:10.1080/19490976.2017.1353849

35. Hashemi Z, Fouhse J, Im HS, Chan CB, Willing BP. Dietary pea fiber supplementation improves glycemia and induces changes in the composition of gut microbiota, serum short chain fatty acid profile and expression of mucins in glucose intolerant rats. Nutrients. 2017;9(11):1-14. doi:10.3390/nu9111236

36. Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D, Rubin RA. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism - comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC Gastroenterol. 2011;11. doi:10.1186/1471-230X-11-22

37. Tomova A, Husarova V, Lakatosova S, et al. Gastrointestinal microbiota in children with autism in Slovakia. Physiol Behav. 2015;138(2015):179-187. doi:10.1016/j.physbeh.2014.10.033

38. Wang L, Christophersen CT, Sorich MJ, Gerber JP, Angley MT, Conlon MA. Low relative abundances of the mucolytic bacterium Akkermansia muciniphila and Bifidobacterium spp. in feces of children with autism. Appl Environ Microbiol. 2011;77(18):6718-6721. doi:10.1128/AEM.05212-11

39. Kang DW, Adams JB, Gregory AC, et al. Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: An open-label study. Microbiome. 2017;5(1):1-16. doi:10.1186/s40168-016-0225-7

40. Critchfield JW, Van Hemert S, Ash M, Mulder L, Ashwood P. The potential role of probiotics in the management of childhood autism spectrum disorders. Gastroenterol Res Pract. 2011;2011. doi:10.1155/2011/161358

41. Navarro F, Pearson DA, Fatheree N, Mansour R, Hashmi SS, Rhoads JM. Are ‘leaky gut’ and behavior associated with gluten and dairy containing diet in children with autism spectrum disorders? Nutr Neurosci. 2015;18(4):177-185. doi:10.1179/1476830514Y.0000000110

bottom of page